SAIBA MAIS SOBRE A DOENÇA GENÉTICA QUE PODE OCORRER EM CÃES PASTORES MDR 1

Saiba mais sobre a mutação no gene MDR1

1) O que é?

Localizado no cromossomo 14 de canídeos, o gene MDR1 ou ABCB1 é responsável pela  codificação da Glicoproteína P (Pgp). A Pgp é responsável, por sua vez, pelo transporte de diversas classes de fármacos em tecidos como intestino delgado, fígado, rins, barreira hematoencefálica, barreira testicular e placenta, limitando a absorção e promovendo a excreção destas (Chaudhary & Roninson, 1991). Por conta disso, o gene é chamado de Multi Resistência a Drogas, já que a superexpressão da Pgp provoca resistência as substâncias de que transporta (Geyer et al., 2005).

Entretanto, mutações no gene MDR1 que promovem a formação de uma Pgp afuncional ou de baixa funcionalidade, ocasionam o acúmulo dessas drogas em tecidos como sistema nervoso central, testículos e fetos provocando sinais que variam conforme a quantidade de Pgp funcionante, a droga e a dose utilizada (Zhou et al., 2008). Em cães, diferentemente dos humanos, apenas uma mutação foi identificada no gene MDR1 e foi chamada de MDR1 nt 230 (del 4), na qual caracteriza-se pela formação de uma Pgp afuncional (Mealey et al., 2004).

2) Qual a correlação clínica?

Os cães podem ser classificados quanto a mutação como homozigotos mutantes (apresentam as duas fitas de DNA mutantes), heterozigotos (apresentam uma fita de DNA mutante e outra íntegra/ normal) e homozigotos não mutantes (animais normais). Sabe-se que os cães homozigotos mutantes apresentam maior sensibilidade e maior predisposição a intoxicação às classes de fármacos transportados pela Pgp do que os animais heterozigotos e estes podem expressar sensibilidade intermediária quando comparados aos animais homozigotos mutantes e homozigotos normais. Os cães normais não apresentam sensibilidade ou predisposição à intoxicação pelos substratos da Pgp nas doses recomendadas (Mealey et al., 2008). Assim, dependendo da classificação do cão e da dose utilizada do fármaco, os sinais clínicos podem ser desde leves caracterizando-se por alteração de comportamento, apatia, salivação discreta até graves com quadros convulsivos, midríase, cegueira, coma e morte (Barbet et al., 2009).

3) Quais medicamentos devemos ser cautelosos no uso?

Antigamente a mutação no gene MDR1 era apenas relacionada a cães da raça collie e raças dolicocefálicas à intoxicação por ivermectinas. Atualmente, sabe-se que uma gama de classes de fármacos são substratos da Pgp e podem ser um risco a saúde para animais mutantes. A tabela ao lado mostra drogas comumente utilizadas na medicina veterinária de rotina que podem causar sinais de intoxicação quando utilizadas (Mealey et al., 2004). Vale lembrar que, animais mutantes podem utilizar sim esses medicamentos, desde que a dose utilizada seja inferior ao que é recomendado pela bula ou a via de administração seja substituída (por exemplo, doxorrubicina que é usada normalmente por via intravenosa, nesses animais o uso oral é mais recomendado). SEMPRE CONSULTE O SEU MÉDICO VETERINÁRIO!

QUIMIOTERÁPICOS: Doxorrubicina/ Mitoxantrone/Paclitaxel/ Vinblastina/ Vincristina/ Docetaxel/ Etoposide

ANTIMICROBIANOS/ ANTIFÚNGICOS: Doxiclina/ Eritromicina/ Itraconozol/ Cetaconozol/ Rifampicina/ Tetraciclina/ Levofloxacina

AGENTES IMUNOSSUPRESSORES: Ciclosporina A/ Tacrolimus

ANTI HISTAMÍNICOS: Cimetidina/ Ranitidina/ Terfenadine

GLICOSÍDEOS CARDÍACOS: Digoxina/ Diltiazem/ Quinidina/ Verapamil/ Losartan/ Taninolol

ESTERÓIDES: Aldosterona/ Cortisol/ Dexametazona/ Estradiol/ Hidrocortizona/ Metilpredinisolona

DIVERSOS: Butofanol/ Morfina/ Moxidectina/ Ivermectina/ Fentanil/ Fenotiazinicos/ Selamectina/ Milbemicina Oxima/ Loperamide/ Ondasetrona/ Domperidone


4) Quais as raças de cães predispostas?

Além da raça collie, outras raças foram identificadas com altos índices de indivíduos mutantes. 

Collie/ Pastor de Shetland/ Pastor Australiano/ Border Collie/ Old English Sheepdog/ Whippet/ Pastor Alemão e Pastor Branco Suiço.

5) Qual a importância do diagnóstico?

Atualmente é evidente que a mutação MDR1 nt 230 (del4) influencia na concentração tecidual e na resposta terapêutica destes animais a diversas classes de drogas, tornando-se impossível ignorar o impacto e as conseqüências trazidas por ela (Martinez et al., 2008). Assim, a genotipagem é importante não apenas para estabelecer protocolos terapêuticos seguros (através da substituição de drogas ou o uso de doses inferiores, por exemplo), mas também na investigação de históricos de intoxicação tanto em cães de raças relatadamente predispostas como também cães sem raça definida ou raças quaisquer (Klintzch, et al 2010). Além disso, o diagnóstico vem sendo utilizado por criadores nos EUA e Europa para definir acasalamentos, de modo a gerar filhotes heterozigotos ou não mutantes, reduzindo os riscos de intoxicação na raça (programas de seleção genética) (Neff et al., 2004).

6) Onde fazer o diagnóstico?

No Brasil, um estudo inovador será implantado para realização do diagnóstico da mutação MDR1 nt 230 (del4), seguindo moldes de centros de diagnósticos nos EUA e Europa. 

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